Dada la falta de estudios epidemiológicos a largo plazo (décadas), los estudios clínicos en sujetos humanos proporcionan los indicadores mas objetivos y confiables posibles sobre los efectos (a corto y mediano plazo) de la exposición al vapor sobre diversas funciones biológicas a través de marcadores clínicos claramente identificados. Idealmente se requiere un seguimiento clínico detallado, en las condiciones mas estandarizadas y controladas posibles, de muchos (idealmente cientos) de vapeadores, tanto aquellos que vapean y ya no fuman como los llamados usuarios duales que vapean y fuman. Las mediciones sobre diversos marcadores biológicos son comparadas estadísticamente con mediciones conocidas sobre no-fumadores y fumadores. Además de los problemas logísticos señalados inherentes a estos estudios (que también suceden en los ensayos que estudian el cese de fumar, ver sección 8), hay un problema extra en los estudios clínicos que examinan funciones biológicas: es difícil deslindar en los sujetos de estudio los efectos intrínsecos del vapeo de los efectos acumulados de su uso anterior de tabaco (es de notar que la inmensa mayoría de los vapeadores han sido o siguen siendo fumadores).
Con todo y las limitaciones mencionadas, se han llevado a cabo varios estudios clínicos en vapeadores. Los marcadores biológicos asociados a la nicotina muestran un aumento moderado después de vapeo. Sobre otros marcadores: monóxido de carbono (CO) exhalado, conteo sanguíneo, presión arterial e hipertensión, varias funciones respiratorias en asmáticos y pacientes con EPOC (Enfermedades Pulmonares Obstructivas Crónicas), excreción de cancerígenos (sobre todo aldehidos) por la orina. Algunos estudios han detectado efectos cardiovasculares agudos, tales como el aumento de la presión arterial y rigidez aórtica, relacionados al efecto simpático de la nicotina. Sin embargo, estos efectos no denotan problemas sanitarios graves y adversos a largo plazo, ya que también ocurren después del uso de nicotina medicinal (parches, chicles inhaladores), al consumir cafeína por beber café y durante el ejercicio físico. Los únicos efectos nocivos detectados son inflamaciones de conductos respiratorios y reacciones alérgicas a componentes del vapor, incluyendo al propilenglicol. A la fecha, y en base a estudios observacionales y clínicos de hasta 3.5 años de seguimiento, no hay evidencia de que la exposición (voluntaria e involuntaria) a los componentes del aerosol del cigarro electrónico produzca daños preocupantes al sistema respiratorio.
Resúmenes de estos estudios pueden ser consultados en los artículos reseña y en una variedad de estudios individuales (ver listado y discusión en más información detallada).
Aún hace falta mucha investigación, sin embargo los resultados de estudios clínicos del uso a corto y mediano plazo del cigarro electrónico son alentadores: confirman la mejora de eficiencia en las funciones biológicas de (sobre todo respiratorias y cardiovasculares, incluyendo pacientes con asma y EPOC) en fumadores que han sustituido completamente al cigarro de tabaco por el electrónico. Los efectos nocivos observados no son causa de preocupación.
La mejora en funciones biológicas es menor en usuarios duales que vapean y aun fuman, dependiendo de cuanto fuman. Es muy importante remarcar que la inmensa mayoría de los vapeadores son ex-fumadores o fumadores de uso dual, por lo tanto, es muy difícil aislar los efectos debidos exclusivamente al vapeo de los efectos debidos al uso previo de tabaco. Desafortunadamente, hay estudios que han reportado resultados negativos (por ejemplo en pacientes con EPOC) por no haber controlado adecuadamente la historia previa de tabaquismo en los sujetos de estudio.